تصور کنید دارویی که برای یک بزرگسال کاملاً ایمن است، در بدن یک کودک واکنشهای ایمنی مرگبار ایجاد کند یا باعث آسیب دائمی به ارگانهای در حال رشد شود. این کابوس پزشکی، نتیجهی یک فرض غلط و دیرینه است: اینکه کودکان صرفاً «بزرگسالانی در ابعاد کوچکتر» هستند. برای مدتهای طولانی، تحقیقات پزشکی تحت این پیشفرض ناقص پیش رفته است، اما اکنون دین تیلور (Deanne Taylor)، مدیر بیوانفورماتیک در بیمارستان کودکان فیلادلفیا (CHOP)، در تلاش است تا این افسانه را با یک نقشهی مولکولی دقیق از رشد دوران کودکی جایگزین کند.
برای دههها، فقدان دادههای سلولی مختص کودکان به پیامدهای مرگباری منجر شده است. دلیل این تفاوت در نحوه «بیان ژن» (Gene Expression) — یعنی همان فرآیندی که تعیین میکند کدام ژن در چه زمانی روشن یا خاموش شود، یا شدت فعالیت آن کم یا زیاد گردد — نهفته است. در واقع، بدن کودک ژنها را متفاوت از بزرگسالان فعال میکند و همین شکاف اطلاعاتی باعث شده پزشکان سالها از مدلهای بیولوژیکی که برای بدن بزرگسالان طراحی شدهاند، برای درمان کودکان استفاده کنند. همانطور که در تحلیلهای پیشین ما دربارهی اهمیت دادههای تخصصی در پزشکی دقیق اشاره کردیم، نبودِ دادههای سلولی مختص کودکان، پیامدهای جبرانناپذیری داشته است.
کاتالیزور تغییر
جرقه این تغییر در سال ۲۰۱۷ زده شد. تیلور در جریان یک ارائه در دانشگاه پنسیلوانیا، که تنها در فاصله کوتاهی از دفتر کارش قرار داشت، با پروژه اطلس سلولهای انسانی (Human Cell Atlas) آشنا شد؛ پروژهای جاهطلبانه برای نقشهبرداری از تکتک سلولهای بدن انسان. اما او با حقیقتی تکاندهنده روبرو شد: محققان تنها برای مطالعهی بزرگسالان برنامهریزی کرده بودند.
او میگوید: «آن لحظه بود که زنگ خطر کوچکم به صدا درآمد؛ با خودم گفتم: باز هم همان اتفاق.» تیلور که سه سال پیش از آن به CHOP پیوسته بود، پیش از این هم از کمبود سرمایهگذاری در تحقیقات پزشکی کودکان ناامید شده بود. او به سرعت این نگرانی را به یک کمپین تبدیل کرد، به تیم داوطلبان اطلس سلولهای انسانی پیوست و به نوشتن بخشی درباره کودکان در یک «مقاله سفید» (White Paper) که اهداف گروه را ترسیم میکرد، کمک کرد.
سپس او ائتلافی از پژوهشگران کودکان در بیمارستانهای مختلف را بسیج کرد تا در این پروژه مشارکت کنند. این تلاشها در نهایت به انتشار مقالهای در سال ۲۰۱۹ منجر شد که ضرورت مطالعه بر روی کودکان را برای جذب بیشتر توجه و بودجه تبیین میکرد. او میگوید: «این کار مانند پرچمی بود که در زمین فرو کردیم؛ ما میخواستیم بپرسیم چرا مدلهای سالمی از رشد کودکان نداریم؟»
ابتکار dGTEx
این حمایتها و تلاشها در سال ۲۰۲۱ به یک دستاورد عینی منجر شد. مؤسسه ملی سلامت (NIH) بودجهای ۳۸.۵ میلیون دلاری را به پروژه بیان ژن-بافت تکاملی (Developmental Genotype-Tissue Expression Project یا dGTEx) اختصاص داد. این ابتکار در حال ساخت نخستین پایگاه داده جامع از بافتهای سالم کودکان است.
فرآیند اجرایی dGTEx یک عملیات لجستیکی پیچیده است که شامل مراحل زیر میشود:
- جمعآوری نمونهها: این پروژه بافتهای کودکان سالمی را که فوت کردهاند و والدینشان رضایت دادهاند، ذخیره میکند. یک گروه غیرانتفاعی وظیفه دارد این نمونهها را بلافاصله پس از مرگ تأمین کند.
- کنترل کیفیت: آسیبشناسان CHOP کیفیت و نوع هر نمونه را ارزیابی میکنند. سپس بافتها منجمد و ذخیره میشوند تا پژوهشگران آینده با کسب اجازه گروه، از آنها استفاده کنند.
- استانداردسازی: تیم تیلور متادیتای حیاتی، از جمله تاریخچه خانوادگی و جزئیات دقیق مربوط به هر نمونه را سازماندهی و مدیریت میکند.
- تحلیل: نمونهها به سازمانهایی از جمله مؤسسه غیرانتفاعی براد (Broad Institute) ارسال میشوند تا بیان ژن آنها تحلیل شود.
- یکپارچهسازی: این دادهها با هم ترکیب میشوند تا یک خط پایه (Baseline) از بیان ژن در کودکان ایجاد شود. این نتایج در نهایت به اطلس سلولهای انسانی تزریق میشوند که اکنون یک بخش اختصاصی برای کودکان دارد.
مکانیسم بیان ژن
برای درک اهمیت این موضوع، باید تفاوت «ژنوم» و «بیان ژن» را بدانیم. پروژه ژنوم انسانی (Human Genome Project) که در سال ۲۰۰۳ به پایان رسید، پیوندی بین ژنهای خاص و بیماریها ایجاد کرد، اما یک نقشهی ایستا ارائه داد. این پروژه توضیح نمیداد که این ژنها در زمان واقعی (Real-time) در کجا و چگونه استفاده میشوند. تیلور ژنوم را به یک «بسته ابزار ساختنی (DIY) تشبیه میکند که تمام قطعات را دارد اما دفترچه راهنمای مونتاژ را ندارد.»
بیان ژن — فرآیند تولید پروتئینها برای ساخت بافت یا ارسال سیگنالها — پویا است و با رشد کودک تغییر میکند. این یعنی برخلاف DNA که در طول زندگی تا حد زیادی ثابت میماند، نحوه بیان ژنها تعیین میکند که یک درمان اثر کند یا باعث آسیب شود.
بر اساس مستندات این پروژه، پنجرههای تکاملی خاصی وجود دارند که درک آنها حیاتی است:
- اوایل کودکی: سلولهای کلیدی مغز به نام آستروسیتها در ۵ سال اول زندگی شکل میگیرند.
- بلوغ: سیستم ایمنی دچار تغییرات و بلوغ شدیدی میشود.
سارا تایشمن (Sarah Teichmann)، یکی از بنیانگذاران اطلس سلولهای انسانی، استدلال میکند که درک این تغییرات از دیدگاه بیماریها ضروری است. نادیده گرفتن این پنجرهها به معنای از دست دادن فرصتهای حیاتی برای مداخلات پزشکی است. او خاطرنشان میکند که نگاهی دقیق و دانهبندی شده به نحوه عملکرد تکتک سلولها، «قطعاً پزشکی کودکان را دگرگون خواهد کرد.»
یک شبکه چندرشتهای
تیلور برای پر کردن این شکافها، چندین همکاری همپوشان را مدیریت میکند. او به عنوان پژوهشگر اصلی در مرکز منابع دادههای Kids First فعالیت میکند که بافتهای بیمار کودکان را که در مطالعات سراسری ثبتنام کردهاند، توالییابی میکند. او همچنین با HubMAP همکاری میکند تا بودجهای برای ایجاد نقشههای سهبعدی از سلولهای کودکان تأمین کند تا مکمل نقشههایی شود که پیشتر برای بزرگسالان ساخته شده بود.
همکارانش مدیریت این حجم از تخصصهای مختلف را به «گلهرانی گربهها» تشبیه میکنند. ربکا لین (Rebecca Linn)، آسیبشناس کودکان در CHOP، اشاره میکند که تیلور باید بین افراد زیادی با اهداف متفاوت میانجیگری کند. این کار شامل توضیح محدودیتهای عملی به محققان است؛ مثلاً این واقعیت که غیرممکن است بافت بسیار کوچک بیضههای یک نوزاد یکماه را به ۲۰ قسمت مختلف تقسیم کرد.
توانایی تیلور در متحد کردن افراد از تخصصهای متنوع، به شخصیت eclectic (متنوع) او کمک میکند. او تتوهای معادلات بولتزمن و شرودینگر را روی بدنش دارد، به عکاسی و نقاشی علاقه دارد و سنگی ساده از جشنواره «Burning Man» (جایی که در آشپزخانه آن داوطلب بود) را روی میزش نگه میدارد. لین اشاره میکند که علایق و دانش گستردهی او باعث جذب دیگران میشود.
مخاطرات بالینی
تأثیر واقعی این دادهها در ایمنی بیماران متجلی میشود. در برخی موارد، داروهای شیمیدرمانی به دلیل نحوه بیان ژنهای قلبی در کودکان، نه تنها تومورها، بلکه قلبهای در حال رشد را نیز هدف قرار میدهند و پتانسیل ایجاد آسیبهای مادامالعمر را دارند. همچنین برخی درمانها میتوانند باعث «سندرم رهایش سیتوکین» شوند که واکنشی ایمنی، برگشتپذیر اما بالقوه مرگبار است.
با ایجاد یک خط پایه سالم و متناسب با سن — یعنی نقشهای مولکولی از نحوه عملکرد تقریباً ۲۰,۰۰۰ ژن بدن در بافتهای سالم — پژوهشگران میتوانند بالاخره «زیستنشانگرهای» (Biomarkers) بیماری را شناسایی کنند. این امر اجازه میدهد اهداف دارویی و نشانگرهای تشخیصی دقیقاً برای بیماران کودک طراحی شوند.
پیامدهای بلندمدت
این نقشه مولکولی میتواند فراتر از درمان بیماریهای فعلی کودکان عمل کند. احتمال دارد مشخص شود که بیماریهای مزمن بزرگسالی، ریشه در سیگنالهای متمایزی در اوایل کودکی دارند. اگر پژوهشگران بتوانند این سیگنالها را دههها پیش از ظهور علائم شناسایی کنند، پزشکی از «درمان بیماری» به «پیشگیری کامل» تغییر مسیر میدهد. این امر میتواند نتایج درمانی را بهبود بخشد و به مردم کمک کند تا پیش از ظهور علائم ناتوانکننده، از آنها پیشگیری کنند.
مسیر شغلی خود تیلور نیز شبیه به یک «گشتوگذار تصادفی» بوده است که توسط شدتی رانده شده که او آن را به اوتیسم و ADHD تشخیصنداده نسبت میدهد. کنجکاوی ذهنی او از کودکی شروع شد: او از ۵ سالگی متون پزشکی مادرش را میخواند و در ۱۲ سالگی کتابهای فیزیک را از کتابخانه میگرفت. فیزیک برای او معماهایی برای حل کردن بود و او میخواست بفهمد چیزها چگونه کار میکنند.
سیر تحصیلی و حرفهای او بازتاب این انگیزه است:
- ۲۰۰۱: دکتری خود را در رشته بیوفیزیک دریافت کرد.
- دوران پسادکترا در فایزر (Pfizer): با الهام از پروژه ژنوم انسانی، کدهایی برای مدیریت دادههای پیچیده در تحقیقات بیماریهای نادر نوشت.
- پزشکی تولیدمثل: برخی از نخستین برنامههای کامپیوتری برای غربالگری ناهنجاریهای کروموزومی جنین را توسعه داد که بسیاری از آنها هنوز هم مورد استفاده قرار میگیرند.
در طول این مسیر پرپیچوخم، تمرکز تیلور بر این بوده است که بفهمد چرا یک بیماری یکسان، تأثیرات متفاوتی بر افراد مختلف میگذارد. او میپرسد چگونه دو نفر میتوانند حامل یک واریانت ژنی مرتبط با بیماری باشند، اما تنها یکی از آنها بیمار شود. اطلس سلولهای انسانی، که توسط dGTEx و پروژههای دیگر تغذیه میشود، ابزارهای لازم برای یافتن این پاسخها را فراهم میکند.
او معتقد است با تعریف کودکان به عنوان یک دستهبندی بیولوژیکی مجزا، پزشکی میتواند پنجرهای از مداخلات را ببندد که برای مدتها باز مانده بود. به قول او: «ما هم فقط بچههای بزرگشده هستیم؛ با نادیده گرفتن جنبههای مربوط به کودکان، در واقع فرصت مداخله در بیماریهای انسانی را از دست میدهیم.»
گام بعدی شما
- اگر در حوزه بیوانفورماتیک یا پزشکی فعال هستید، مستندات پروژه dGTEx را برای درک تفاوتهای بیان ژن در سنین مختلف دنبال کنید.
- در مورد تأثیر «پزشکی شخصیسازیشده» (Personalized Medicine) بر کاهش عوارض دارویی در کودکان مطالعه کنید.
- نتایج بهروزرسانی شدهی اطلس سلولهای انسانی در بخش کودکان را رصد کنید تا با زیستنشانگرهای جدید آشنا شوید.
اما داستان سختافزاری و محاسباتی پشت تحلیل این حجم از دادههای سلولی حتی شگفتانگیزتر است — به تحلیل ما دربارهی زیرساختهای پردازش دادههای ژنومیک مراجعه کنید.
گفتگو